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Can Res重磅┃HACE1通过抑制GTPases,可有效防止肺癌的发生

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蛋白翻译后修饰(post-translational modification, PTM) , 是指在 mRNA 被翻译成蛋白之后, 对蛋白上个别氨基酸残基进行共价修饰的过程。
目前已知的蛋白质共价修饰方式多达数百种, 常见的翻译后修饰也有数十种之多,泛素化就其中一类。HACE1是一种E3泛素连接酶,在肿瘤生物学和组织稳态中起着重要作用。HACE1的丢失或突变与各种肿瘤的发生有关,但其潜在机制尚未确定。
7月15日,Cancer Research(IF=9.727)在线发表HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases为题的文章,作者来自奥地利科学院分子生物技术研究所的Melanie Kogler。在研究中发现,HACE1在人类肺癌中经常发生突变;而在小鼠中,HACE1的缺失导致KRasG12D驱动的肺肿瘤进展加快。癌基因GTPase RAC1表达的降低可部分降低Hace1-/-肺肿瘤的进展。RAC2是H泛素化ACE1的一种新型泛素化靶标,可以弥补HACE1缺陷型肿瘤中没有其同源RAC1的缺陷,但在HACE1表达量高的肿瘤中则不然。在肺癌患者中,HACE1表达的增加与RAC1和RAC2的水平降低以及生存期延长相关,而RAC1和RAC2的表达升高与预后不良相关。这项工作将HACE1定义为RAC家族GTPases在肺癌发展中的致癌活性的重要调节剂。

研究结果表明,抑癌基因HACE1的突变破坏了其作为人和鼠类肺癌RAC家族GTPases致癌活性调节剂的作用。
 
基于以前的研究表明,HACE1的缺失会使小鼠更容易发生肿瘤,说明了HACE1具有肿瘤抑制的功能。此后,多项独立研究表明,HACE1在不同类型的人类癌症中发生突变或确实,会导致肿瘤发生,包括骨肉瘤,B细胞淋巴瘤,结肠癌,胃癌和乳腺癌。此外,HACE1的低表达与骨肉瘤,肝细胞癌和神经母细胞瘤患者的总体存活率低有关。最近的报道中,HACE1缺陷型的小鼠由于TNFR1信号失调和过度诱导RIPK3依赖的坏死性皮炎而显示出对炎症驱动的结肠癌的敏感性增加。
 
RAC1是一种小GTP酶,可调节细胞增殖,运动,应激反应或活性氧(ROS)的产生。RAC1属于小GTP结合蛋白的RAS超家族,其中还包括RAC2和RAC3。这三种蛋白质的氨基酸序列90%相同,但是具有不同的组织特异性表达谱。RAC1被广泛表达,RAC2的表达主要局限于造血细胞,RAC3广泛表达在大脑中。 

(图:RAC1、RAC2和RAC3氨基酸序列)
 
在皮肤癌,胰腺癌和KRasG12D驱动的肺癌动物模型中,RAC1的缺失会阻碍肿瘤的发生。相反,RAC1和RAC2的过度活化可以促进乳腺癌和黑素瘤等多种癌症的发生。当GTP-RAC1与NADPH氧化酶复合物结合时,表现出优先泛素化并驱动蛋白酶体降解。因此,HACE1缺陷细胞显示出RAC1的激活失控,遗传毒性细胞ROS水平升高,导致基因组不稳定,DNA损伤和细胞周期蛋白D1介导的过度增殖。此外,HACE1可以介导NRF2的激活,从而增强HACE1在控制细胞氧化应激的功能。
 
在这里,研究调查了HACE1在KRasG12D驱动的肺肿瘤中的作用,并揭示了在没有HACE1的情况下,RAC1和RAC2在肺肿瘤的发病机制中失活的关键作用。另一方面,在肺癌患者中,HACE1表达的增加与存活时间延长相关,而RAC1和RAC2的表达升高与预后不良相关,这突出表明HACE1和RAC系列GTPases是治疗肺部疾病的关键驱动因素和潜在靶标癌症。
 
体内外数据统一表明,HACE1缺陷型小鼠的肺肿瘤发生与RAC1活性升高和ROS水平升高有关。当RAC1继续表达时,没有观察到RAC2对肺肿瘤发生的任何显著影响。但是,RAC2在RAC1和HACE1均被消融的情况下会促进肺肿瘤发生。这些数据表明,RAC2通常仅在驱动肺细胞转化和肿瘤发生中起边际作用,这可能是由于与RAC1相比表达水平低得多。

参考文献:Kogler Melanie,Tortola Luigi,Negri Gian Luca et al. HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases.[J] .Cancer Res., 2020, 80: 3009-3022.


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