很多人在设计课题时，很是缺方向感。其实，设计课题的最终是要发表文章（应用课题除外，药靶寻找和鉴定的课题，在此讨论范围之内）。所以，如果要设计个课题，拿篇高分SCI文章作为参考基本上不会走偏，但不少人选择文章偏了。

一个研究课题能够发表，关键看创新性，而科研中，很多地方都可以有创新性。但什么样的创新是最合适的呢。今天就给大家介绍个经典的思路。

① 研究目的：探索出－A基因通过B机制影响C疾病的D功能。

② 创新点：首次报道A基因在C疾病中的D功能。

科研的灵魂在于创新。也就是要做到别人没有做到的地方。需要把创新放在A上。

今天主要讨论思路。

研究内容：

一、相关性研究

注意，这里的C疾病，如果是疾病，就是临床研究，如果不是疾病，那么就是基础科学研究。比如，DNA损伤修复，前几年比较热门的研究。很多高分文章，并未涉及疾病。

那么这里的相关性研究是什么意思呢。

① 对于疾病研究。疾病组织和正常组织间，所研究的基因必须有差异。这个差异，可以是表达差异（研究最多），可以是突变（这几年热门的GWAS突变检测，不过现在检测到的新突变，没有功能研究，发不了好文章了），可以是修饰（表观遗传学）等等。Anyway，必须存在差异。不然这个基因就不叫这个疾病的相关基因了。在做的时候，样品量越多，检测方法越多，基因与疾病的相关性越紧密，这个数据就越好了。文章档次也就高了。

② 对于非疾病。在生理情况下，不同条件下，基因有差异（差异同上，不过，这里表达差异占绝大多数，其实是修饰，突变基本很少）。比如说，DNA损伤修复。采用紫外诱导DNA损伤，看处理和非处理组间，基因的差异。有时需要做梯度相关性。

在这里，大家要注意，诱导条件的控制。尽量接近天然环境。曾经跟一位国外教授聊天，他说，他在一个研究中，不用CMV启动子了。问，为啥。回答，在细胞内并没有这类强启动子。如果用这类强启动子做过表达研究，已经不是细胞正常生理状态了。非正常生理状态下的结果，对于我们科研就没有啥意义了。

二、功能研究

第一步找到的差异基因，我们要问问。中国人讲究，因果。这几天有位学佛的朋友，说，这个世界最基础的道，就是因果。

为啥呢。这个差异基因，是这个疾病（科学现象，后面以疾病为代表）发生发展的因，还是果呢。

讨论是因是果，就到细胞和动物模型上来看看是否有功能表型，这个功能表型与疾病的发生发展是否存在相关性。

对于一个课题，科学性的评估，看了这个日志，您就明白了。但可执行性上，很多人就忽略了。这就是为什么，很多人拿到课题了，却没能发表好文章。有的是没有做出来，有的是做不了。所以，经常会问，您这个课题，这个领域研究中一般用的细胞及动物模型是什么，您有吗，能做吗。

三、机制探讨

为啥要做机制呢，一个重要的答案是，没有机制，我怎么知道你这个是不是假阳性呢。所以，一个课题的深度就在于机制的深度。对于机制，做法简单分3类

①下游信号通路检测

这个比较多，就看看A基因改变后，下游信号通路改变如何。我们经常说，要站在巨人的肩膀上。因为A基因是新的，你的A基因是否比别人的A基因更重要呢，就看你的B是谁。B越高，你的A就越重要了。

② 下游分子功能相关

前面信号通路检测，只是分子表达相关。并不是功能相关。要深入，就再做做功能相关。

a、A干扰后，B下降，细胞有功能表型。那么单独把B干扰，功能表型是否跟A干扰一致。

b、A干扰后，B下降，细胞有功能表型。那么在A干扰的前提下，把B过表达，看细胞表型是否回复。这个就是大名鼎鼎的rescue实验。

重点说下，这个2，大家可以都是试试。如果结果OK，放文章里面。大大提高文章档次。如果不OK，说明A的功能不是通过B的，B的改变是非特异的。那么咋办呢。两个路径，一条，找到真正的功能B。第二条，把1的结论放文章里面，投认可1结果的杂志（你懂的，SCI5分以内的，基本都认，有的5分以上的也认）。

③ 直接互作

这个不得了。就是必须找到与A直接互作的B。难度很大。这个地方需要有水平。以前与人聊天说，只要发过3篇以上的JBC，在国外基本就可以申请associate位置了。为啥呢，JBC才4分多呀。因为这个杂志的研究工作，基本上都是直接互作的研究。技术能力达到这个水平了。只要以后能够找到一个创新性的A，疾病也很重要，B也非常有名气。然后再跟nature，science主编搭过讪，那就有机会上nature，science，甚至cell了。

对于蛋白的直接B的寻找，方法很多。

如果A是个转录因子，那么机会就更大了。方案有两个

a. A干扰后做表达谱芯片，获差异基因listX。信息学分析A可以调控哪些基因，获基因listY，listX和listY取交集。交集基因，luc检测。如果OK，再CHIP或EMSA。如果还OK，要是一定要发10分20分。把B的rescue实验做出来。

b. CHIP on chip。具体大家度下。不过，这里跟上面的CHIP一样，需要有好用的抗体。最后要求也一样，如果一定要在短时间内搞定10分20分的reviewer。把B的rescue实验做出来。

Summary：

一、经典的科研中，A基因通过B机制影响C疾病的D功能。创新性在于A。一个课题要能够发表，A需要具备3个性质。

① 创新性。

② 临床相关性。

③ 功能。

有了这3个，基本上SCI文章就有了。如果要发得高，继续往下看。

二、经典的科研中，分3大块。

① 相关性数据。

② 功能数据。

③ 机制探讨。

这3个做齐了，加上上面的3,5分的文章基本就有了。如果要发得高，就看每一步的踏实度了。如果要10分以上，就看机制的深度了。具体的参考3分5分10分的文章分析。

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